De catacombe ligt aan de Via Salaria, is verdeeld over twee verdiepingen en ontleent zijn naam waarschijnlijk aan een Priscilla van de senatorenfamilie Acili, wiens naam voorkomt in een van de inscripties van het hypogeum van de Acili op de eerste verdieping.

De oorsprong is anders dan die van de andere catacomben, want aanvankelijk was het een arenarium, dat vervolgens werd verlaten.

Christenen begonnen de grote en onregelmatige galerijen waaruit de eerste verdieping van de catacombe bestaat aan het begin van de derde eeuw te gebruiken, bouwden ongeveer twintig nisgraven en groeven honderden nissen in de muren.

In een aangrenzend gebied bevindt zich de cryptoporticus met de Griekse kapel en een grote ondergrondse omgeving, ontstaan als begraafplaats voor adellijke families en vervolgens verbonden met de catacombe.

Onder de martelaren die in Priscilla begraven liggen, herinneren we ons de broers Felice en Filippo, die gemarteld werden, waarschijnlijk onder Diocletianus, samen met hun moeder Sint Felicita en de andere vijf broers Alessandro, Marziale, Vitale, Silano en Gennaro.

In Priscilla werden ook talrijke pausen begraven: Marcellino (296-304), Marcello (308-309), Silvestro (314-335), Liberius (352-366), Siricius (384-399), Celestino (422-432) en Vigilius. (537-555).

In het hypogeum van de Acili, oorspronkelijk een waterreservoir, zijn de inscripties van de Acili gevonden en tentoongesteld. In Villa Ada bevindt zich de basiliek die werd gebouwd door paus St. Silvestro in overeenstemming met het graf van Felice en Filippo. In een gebied vlakbij de basiliek is een museum ingericht dat honderden fragmenten van sarcofagen verzamelt die zijn gevonden tijdens de opgravingen in het gebied van de catacombe.